Сравнение радиочастотной эхографической мультиспектрометрии и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для диагностики остеопороза на поясничном отделе позвоночника и шейке бедра

Аннотация

Краткое описание Инновационный, неионизирующий метод диагностики остеопороза на поясничном отделе позвоночника и шейке бедра оценивался в ходе многоцентрового исследования с участием 1914 женщин. Предложенный метод показал значительное соответствие методу «золотого стандарта» и, таким образом, потенциал для ранней диагностики остеопороза и, возможно, лучшего ведения пациентов.

Введение Для оценки точности (т.е. краткосрочной точности с одним оператором) и диагностической достоверности инновационного неионизирующего метода, REMS (радиочастотной эхографической мультиспектрометрии), в сравнении с «золотым стандартом» - DXA (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), в ходе наблюдательного многоцентрового клинического исследования.

Методы В многоцентровом поперечном наблюдательном обследовании 1914 женщинам в постклимактерическом возрасте (51–70 лет) сделали DXA позвоночника (n = 1553) и/или бедра (n = 1637) по медицинским показаниям, а также Эхографическое исследование тех же участков тела при помощи REMS. Все медицинские заключения (по DXA и REMS) прошли тщательную проверку на наличие возможных ошибок, которые могли бы привести к неточным измерениям: ошибочные отчеты по REMS были исключены, а ошибочные отчеты по DXA были по возможности повторно проанализированы и исключены перед оценкой достоверности REMS. Точность REMS была подвергнута независимой оценке.

Результаты В группе с позвоночником оценка качества медицинских заключений привела к исключению 280 пациентов из-за ошибок REMS и 78 пациентов из-за ошибок DXA, а 296 заключений по DXA были повторно проанализированы и исправлены. Аналогично, в группе с бедром 205 пациентов было исключено из-за ошибок REMS и 59 из-за ошибок DXA, а 217 заключений по DXA были повторно проанализированы. В получившемся наборе данных (n = 1195 для позвоночника, n = 1373 для бедра) результаты REMS соответствовали DXA: средняя разница минеральной плотности костной ткани (BMD, системная ошибка ± 2SD (SD – стандартное отклонение)) составила −0,004 ± 0,088 г/см2 для позвоночника и − 0,006 ± 0,076 г/см2 для бедра. Линейная регрессия также показала, что оба метода хорошо соотносятся между собой: стандартная погрешность оценки (СПО) для позвоночника – 5,3%, а для бедра - 5,8%. Точность REMS, выраженная как RMS-CV (среднеквадратичный коэффициент вариации), составила 0,38% для позвоночника и 0,32% для бедра.

Выводы Метод REMS можно использовать для неионизирующей диагностики остеопороза непосредственно на поясничном отделе позвоночника и шейке бедра с хорошим уровнем достоверности и точности. Тем не менее, для ограничения числа ошибочных результатов и обеспечения полной клинической целесообразности необходимо более строгое обучение работников.

Ключевые слова Диагностика. DXA. Шейка бедра. Бедро. Поясничный отдел позвоночника. Остеопороз. REMS. Ультразвук

Введение

По имеющимся оценкам, остеопорозом страдает 200 миллионов человек во всем мире [1], что вызывает около 9 миллионов переломов в год (т.е. остеопоротический перелом происходит каждые 3 секунды) [2]. Самыми распространенными и инвалидизирующими являются переломы позвонков и проксимального отдела бедра [3]. Переломы позвонков часто связаны с болевыми симптомами, инвалидностью, деформацией [4] и изменением осанки из-за кифоза, которые могут ограничить активность, а переломы поясничного отдела могут изменить брюшную анатомию, приводя к боли в животе и снижению аппетита [3]. Переломы бедра связаны с 36% повышенной смертности в год [5]. При этом примерно 20% пациентов требуется длительный уход на дому, и только 40% полностью возвращаются к уровню самостоятельности, который у них был до перелома [6].

Именно поэтому профилактика, выявление и лечение остеопороза должны входить в задачи медработников, оказывающих первичную медицинскую помощь. Тем не менее, становится все очевиднее, что многие пациенты не получают соответствующую информацию о профилактике и не проходят надлежащие обследования для диагностики остеопороза или определения риска остеопороза [7]. Остеопороз поддается профилактике и лечению, но так как до перелома нет никаких тревожных признаков, многим людям не ставят своевременный диагноз, который позволил бы пройти эффективную терапию и/или внести изменения в образ жизни на ранней стадии заболевания. Международный фонд остеопороза (IOF) провел исследование в 11 странах, и оно показало, что ограниченный доступ к диагностике до первого перелома – это одна из главных причин недостаточной диагностики и лечения остеопороза [8]. В настоящее время остеопороз диагностируется путем измерения минеральной плотности костной ткани (BMD) или частотой переломов бедра или позвонков у взрослых в отсутствие серьезной травмы. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника – это стандартная технология для установления или подтверждения диагноза остеопороз.

Тем не менее, по крайней мере, в некоторых европейских странах малая доступность исследований DXA, в основном, из-за ограниченного числа денситометров, требований к персоналу, уполномоченному проводить сканирование, и/или отсутствия компенсации, является значимой проблемой, ограничивающей эффективность системы здравоохранения при диагностике остеопороза и профилактике переломов [9].

По этим причинам было разработано и исследовано несколько методов количественной ультразвуковой сонометрии (QUS) для неионизирующей диагностики остеопороза [10–24].

Тем не менее, большинство таких подходов применимы только к периферическому скелету (например, к пяточной кости, большой берцовой кости, лучевой кости и т.д.), позволяя лишь косвенно оценить фактическое состояние здоровья кости осевого скелета для диагностики остеопороза (т.е. поясничных позвонков и шейки бедра). С другой стороны, переходу к клиническому применению немногочисленных методов для осевого скелета мешала ограниченная достоверность [18, 19] или громоздкость и сложность оборудования [20], которые не позволяли преодолеть большую часть ограничений DXA.

Недавно был внедрен и клинически подтвержден в рамках одноцентровых исследований инновационный эхографический подход для диагностики остеопороза, применимый непосредственно к шейке бедра и поясничному отделу позвоночника [25, 26]. Впоследствии разработанный подход был назван Радиочастотной эхографической мультиспектрометрией (REMS). Основным выходным параметром этого полностью неионизирующего метода является BMDUS, диагностический индекс, выраженный в г/см2, который измеряется прямо на поясничных позвонках или проксимальном отделе бедра, хорошо коррелирует с соответствующими значениями BMD и диагностикой на основе DXA, которая считается золотым стандартом [25–27].

Тем не менее, в недавних публикациях [28] было отмечено субоптимальное соблюдение клинической процедуры DXA согласно руководству Международного общества клинической денситометрии (ISCD), по крайней мере, в некоторых случаях. Хотя величина погрешности не исследовалась, рекомендуется тщательная проверка опытными работниками, чтобы отчеты о клинической процедуре DXA были признаны надежным золотым стандартом. Кроме того, для того чтобы воспользоваться всей диагностической мощью метода REMS, важно строго соблюдать процедуру эхографического исследования, протокол и указания для которого предоставляет производитель оборудования.

Целью данного многоцентрового поперечного наблюдательного исследования была оценка «краткосрочной точности с одним оператором» (далее - «точность»), «краткосрочной воспроизводимости с разными операторами» (далее - «воспроизводимость») и диагностической достоверности исследований REMS по сравнению с клиническим золотым стандартом DXA. Особое внимание было уделено проверке фактического соответствия выполняемых исследований DXA и REMS соответствующим руководствам по правильному клиническому выполнению и оценке влияния возможных ошибок на диагностические показатели данного инновационного метода.

Методы

Пациенты

Было проведено многоцентровое поперечное наблюдательное исследование женщин в постклимактерическом возрасте со следующими критериями включения: европеоидная раса, возраст от 51 до 70 лет, индекс массы тела (ИМТ) < 40 кг/м2, отсутствие значительного нарушения способности передвигаться (например, пациенты на инвалидных колясках были исключены во избежание удлинения процедуры обследования и замедления рабочего процесса больницы), с медицинским направлением на DXA позвоночника и/или бедра.

Пациенты были набраны из шести итальянских центров: Больница «Галатео» (Сан-Чезарио-ди-Лечче, Лечче), Больница «Ла Коллетта» (Аренцано, Генуя), Университетская больница «Ле Скотте» (Сиена), Университетская больница «Карегги» (Флоренция), Университетская больница «Вилла Монна Тесса» (Флоренция) и Университетская больница «Борго Рома Джанбаттиста Росси» (Верона).

Процесс включения начался в ноябре 2016 года и закончился в сентябре 2017 года. Всего было набрано 1914 пациентов. Зарегистрированные пациенты прошли обследование DXA позвоночника и/или бедра (по своим медицинским показаниям) и эхографическое исследование тех же участков при помощи метода REMS, как более подробно описано в следующих разделах.

Протокол исследования был одобрен Экспертными советами по этике всех участвующих больниц. Все зарегистрированные пациенты добровольно пошли на исследование, дав письменное информированное согласие.

Измерения DXA

Переднезадняя DXA была выполнена в соответствии с клиническими процедурами с применением одного из следующих устройств: Discovery W (Hologic, Уолтем, Массачусетс, США), Delphi A (Hologic), Horizon A (Hologic), QDR 4500A (Hologic) или Lunar Prodigy (GE Healthcare, Мэдисон, Висконсин, США).

У всех сканеров Hologic были следующие диапазоны нормальных значений: поясничный отдел позвоночника считался «остеопоротическим», если BMD ≤ 0,777 г/ см2 (T-критерий ≤ −2,5), «нормальным», если BMD ≥ 0,932 г/см2 (T-критерий ≥ −1,0) и «остеопеническим» для промежуточных значений BMD (−2,5 < T-критерий < −1,0); шейка бедра считалась «остеопоротической», если BMD ≤ 0,577 г/см2 (T‑критерий ≤ −2,5), «нормальной», если BMD ≥0,733 г/см2 (T-критерий ≥ −1,0) и «остеопенической» для промежуточных значений BMD (−2,5 < T‑критерий < −1,0). С другой стороны, в сканере Lunar Prodigy использовались другие пороговые значения BMD для тех же диагностических классификаций: поясничный отдел позвоночника считался «остеопоротическим», если BMD ≤ 0,885 г/см2 (T‑критерий ≤ −2,5), «нормальным», если BMD ≥ 1,054 г/см2 (T-критерий ≥ −1,0) и «остеопеническим» для промежуточных значений BMD (−2,5 < T‑критерий < −1,0); шейка бедра считалась «остеопоротической», если BMD ≤ 0,685 г/см2 (T‑критерий ≤ −2,5), «нормальной», если BMD ≥ 0,854 г/см2 (T-критерий ≥ −1,0) и «остеопенической» для промежуточных значений BMD (−2,5 < T‑критерий < −1,0). Во всех применяемых устройствах нормативные кривые в программном обеспечении сканера DXA для расчета T-критериев были интегрированы в саму программу и выбирались автоматически на основании характеристик пациента (в данном исследовании – только женщины европеоидной расы) и сканируемого участка тела. Для каждой комбинации сканера DXA и участка тела справочная база данных, NHANES III или собственная база данных производителя рассчитывала T-критерий с помощью указанных выше нормативных диапазонов. Для настоящего исследования диагностические классификации были основаны на значениях T‑критерия. Для сравнения BMD с BMDUS значения BMD, измеренные на Lunar Prodigy, предварительно были конвертированы в эквивалентные значения Hologic, как описано в разделе «Анализ данных».

Исследования позвоночника проводились при сгибании бедра и колена под углом 90°, а при исследовании бедренной кости бедро пациента лежало на столе прямо, с диафизом, расположенным параллельно вертикальной кромке полученного снимка, а также с внутренним вращением 15–25° при помощи специального удерживающего устройства.

В медицинских заключениях по DXA указывалось значение BMD исследуемого участка тела, выраженное в граммах на квадратный сантиметр (г/см2), и соответствующий T-показатель на основе стандартной справочной базы данных для женщин европеоидной расы, интегрированной в программу сканера DXA.

Все медицинские заключения DXA были обезличены и хранятся в цифровом виде для последующего анализа.

Сканеры, использованные для DXA, подвергались ежедневному контролю качества и регулярному обслуживанию в течение всего периода исследования.

Исследования REMS

REMS поясничных позвонков и проксимального отдела бедра выполнялась при помощи специального эхографического устройства (EchoStation, Echolight Spa, Лечче, Италия), оснащенного конвексным датчиком номинальной частотой 3.5 МГц и используемого в соответствии с рекомендациями производителя. Методы обработки данных в REMS указаны в предыдущих работах [25, 26]. В частности, программное обеспечение EchoStation (EchoStudio, Echolight Spa, Лечче, Италия) включает собственную базу данных стандартных ультразвуковых спектральных моделей, соответствующую описанию в упомянутых работах [25, 26] и служащую для расчета значений BMDUS, а также нормативную справочную базу данных (Национальная программа проверки здоровья и питания, NHANES) для получения соответствующих значений T-критерия и Z-критерия. В целом, применяемый подход основан на расчете Показателя остеопороза [25, 26], полученного от проникновения звука в целевой объем костной ткани и соответствующего доле анализируемых частей кости, которые были лассифицированы как «остеопоротические» в ходе специальных спектральных анализов. Затем используются линейные уравнения для преобразования Показателя остеопороза в значения BMDUS, выраженные так же, как T-критерий и Z-критерий, посредством количественного сопоставления с нормативными кривыми NHANES.

Все применяемые эхографические устройства, которые были абсолютно новыми и прошли через одинаковую процедуру калибровки, были предоставлены в модифицированной исследовательской конфигурации, которая позволяет автоматически сохранять не только последнее медицинское заключение для каждого выполненного исследования, но и соответствующую последовательность снимков в B-режиме и связанные необработанные ультразвуковые сигналы.

В исследованиях поясничной области эхографический датчик была расположен трансабдоминально под грудиной (Рис. 1a), чтобы изначально визуализировать поясничный позвонок L1, а затем перейти к L4 с учетом показаний на экране и звуковых сигналов программного обеспечения устройства (EchoStudio, Echolight Spa, Лечче, Италия). Каждое сканирование поясничного отдела длилось 80 секунд (20 секунд на позвонок), а затем производилась автоматическая обработка примерно в течение 1–2 минут. На рисунке 1b показан типовой эхографический снимок, который можно увидеть во время клинического исследования: на самом деле, видно несколько границ позвонков, но каждый из них исследуется во время 20-секундного этапа сканирования, когда позвонок должен располагаться по центру снимка в B-режиме.

Во время исследования проксимального отдела бедра эхографический датчик располагался параллельно оси от головки до шейки бедра, чтобы визуализировать типовой профиль проксимального отдела бедра, включая границы головки бедра, шейки и вертела (Рис. 2). После обнаружения необходимого варианта визуализации и начала исследования оператор должен удерживать это изображение в течение 40 секунд, с учетом показаний на экране и звуковых сигналов программного обеспечения EchoStudio, а затем подождать примерно 1 минуту для автоматической обработки данных.

Во всех исследованиях позвоночника и бедра фокус датчика (21–100 мм) и глубина сканирования (60–210 мм) настраивались для каждого пациента, чтобы целевая граница кости (т.е. поверхность позвонка или шейка бедра) были в зоне фокуса ультразвукового луча и примерно на середине глубины изображения.

В каждом клиническом центре, участвующем в исследовании, первым 10 зарегистрированным пациентам (для обоих исследуемых участков тела) было сделано два последовательных сканирования REMS, между которыми пациент менял положения, чтобы оценить точность и воспроизводимость измерения. В частности, опытный оператор сделал первым 5 пациентам два последовательных исследования и включил соответствующие данные в оценку точности, а два последовательных исследования последующим 5 пациентам выполняли два разных оператора – один опытный, а второй прошел только 3-часовое обучение. Эти данные были использованы для оценки воспроизводимости. Наконец, всех последующих пациентов обследовал оператор, который прошел 3-часовое обучение, и соответствующие данные были использованы для оценки диагностической достоверности.

Все медицинские заключения по REMS вместе с соответствующими эхографическими снимками и необработанными сигналами были обезличены перед последующим анализом.

Анализ данных

Точность. Точность для каждого исследуемого участка тела была оценена по Энгельке и Глуэру [29] при помощи данных, полученных от первых 5 пациентов, зарегистрированных в каждом из 6 клинических центров, участвующих в исследовании. Таким образом, для расчета точности было использовано 30 случаев, и для определения максимально достижимой точности использовались только повторные измерения, выполненные опытным оператором, как описано в предыдущем пункте.

Для каждого пациента было рассчитано стандартное отклонение (SD) повторных измерений BMDUS, и точность REMS была выражена как среднеквадратичный коэффициент вариации (RMS-CV). Наименьшее значимое изменение (LSC) для уровня достоверности 95% также было рассчитано в соответствии с рекомендациями Международного общества клинической денситометрии (ISCD). Данные расчеты были выполнены при помощи калькулятора точности ISCD (см. http://www.iscd.org/resources/ calculators/).

Рис. 1 Расположение эхографического датчика для REMS на поясничных позвонках: а схематическое изображение трансабдоминального размещения датчика и b типовой эхографический снимок с идентификацией границ позвонков, позволяющей отличить исследуемый позвонок от соседних.

Рис. 2 Расположение эхографического датчика для REMS на шейке бедра: a схематическое изображение размещения датчика параллельно оси от головки до шейки бедра и b типовой эхографический снимок с идентификацией границ головки бедра, шейки и вертела.

Воспроизводимость. Воспроизводимость для каждого исследуемого участка тела оценивалась по данным, полученным от вторых 5 пациентов, зарегистрированных в каждом из 6 клинических центров, участвующих в исследовании. Таким образом, для расчета воспроизводимости было использовано 30 случаев. Чтобы максимизировать разницу между операторами для каждого из 30 пациентов мы включили только повторные измерения, выполненные одним опытным оператором и вновь обученным оператором, как описано выше.

Расчеты проводились так же, как для точности (т.е. использовался тот же калькулятор ISCD, и для каждого исследуемого пациента два измерения были выполнены двумя разными операторами вместо одного), и воспроизводимость была выражена в RMS-CV и LSC для доверительного интервала 95%.

Диагностическая достоверность. Для целей настоящего исследования заключения по DXA позвоночника обрабатывались отдельно от заключений по бедренной кости. Согласно заключениям по DXA позвоночника, пациент был классифицирован как «страдающий остеопорозом», если T-критерий поясничного отдела ≤ −2,5, и как «не страдающий остеопорозом», если T‑критерий поясничного отдела > −2,5. Независимая классификация с тем же пороговым значением была принята на основании T-критериев шейки бедра, полученных из заключений по DXA бедренной кости. В обоих случаях «не страдающие остеопорозом» пациенты в дальнейшем были классифицированы как «страдающие остеопенией», если −2,5 < T-критерий < −1,0 или «здоровые», если T‑критерий ≥ −1,0.

Весь процесс классификации повторялся на основе соответствующих значений T-критерий поясничного отдела и шейки бедра, полученных в ходе REMS.

Чтобы обеспечить максимальную надежность диагностических результатов, все собранные медицинские заключения (DXA и REMS), с соответствующими эхографическими снимками и необработанными данными в случае REMS, прошли независимую проверку у двух опытных операторов для выявления возможных ошибок, которые могли привести к ненадлежащим измерениям и потенциально неверной диагностической классификации. Ошибки DXA были выявлены в соответствии с актуальным руководством ISCD [30] и указаниями из недавних публикаций [28]: обычно они связаны с неточным

расположением пациента, неверным анализом данных (например, неверным размещением аналитических ячеек на снимке), наличием артефактов или ошибками при вводе демографических характеристик. Ошибки REMS были определены как отклонения от процедуры исследования, описанной в руководстве пользователя EchoStation: обычно они связаны с неверными или субоптимальными настройками фокуса датчика и/или глубины сканирования, или с неполным соблюдением указаний на экране и звуковых указаний программы (например, пропущенное или замедленное перемещение от данного позвонка к следующему).

Обоих операторов, которые не знали о результатах друг друга, попросили тщательно проверить каждое медицинское заключение на возможное наличие вышеупомянутых видов ошибок. Например, при неверном анализе данных сканов DXA типичной ошибкой было легкое смещение (на 1–2 мм) межпозвоночной линии или включение в анализ поясничных позвонков за пределами L1–L4. С другой стороны, учитывая, что фокус датчика может быть настроен только на фиксированные значения (например, 21 мм, 36 мм, 45 мм, 53 мм и т.д.), в исследованиях REMS типичной ошибкой был выбор фокуса датчика не с «идеальным» значением. После того как оба оператора независимо друг от друга завершили анализ заключений, они вместе обсудили все случаи с разными классификациями (т.е. наличие / отсутствие ошибок и/или вид ошибки) вплоть до достижения консенсуса.

Заключения по DXA для каждого исследуемого участка тела с ошибками, связанными с неверным анализом данных, наличием устраняемых артефактов или ошибками при вводе демографических данных, были повторно проанализированы, и исправленные заключения по DXA были учтены в данном исследовании, а случаи с ошибками из-за неточного расположения пациента или неустраняемыми артефактами были исключены из последующего анализа.

С другой стороны, так как заключения по REMS, в принципе, нельзя проанализировать повторно и исправить, третьему опытному оператору поручили проверить заключения по REMS, изначально определенные как ошибочные, и выяснить, можно ли пренебречь некоторыми ошибками, если они не оказывают серьезного влияния на результат измерений. В итоге, заключения по REMS, определенные как ошибочные третьим оператором, были исключены из исследования, а другие остались.

Диагностическая достоверность метода REMS оценивалась по оставшимся пациентам при допущении, что результаты DXA являются золотым стандартом, и посредством определения чувствительности и специфичности при различении пациентов «страдающих остеопорозом» и «не страдающих остеопорозом». Диагностическая согласованность между двумя методами оценивалась путем расчета доли пациентов, попавших в одну диагностическую категорию (страдающие остеопорозом, не страдающие остеопорозом или здоровые) при DXA и REMS, и соответствующего коэффициента каппа Коэна (k). Кроме того, степень корреляции между значениями T-критерия при DXA и REMS была количественно определена в ходе анализа методом линейной регрессии, путем расчета наклона регрессионной линии, коэффициента корреляции Пирсона (r) и коэффициента смешанной корреляции (r2). Наконец, мы напрямую оценили согласованность между значениями BMD и BMDUS, измерив стандартную погрешность оценки (СПО) и применив метод Бланда-Альтмана [31].

Для сравнения значений BMD с BMD US нам пришлось учитывать систематические различия в измерении BMD и отображении этих значений разными сканерами DXA от разных производителей. Так как уже была выявлена хорошая согласованность между измерениями BMD US и BMD с денситометрами Hologic [25, 26], BMD, измеренные сканером Lunar, были предварительно конвертированы в значения, эквивалентные Hologic, при помощи специальной формулы конверсии из опубликованных работ для поясничного отдела позвоночника [32] и шейки бедра [33].

Результаты

Исследуемая выборка и оценка качества медицинских заключений

В данное исследование было включено 1914 женщин в постклимактерическом возрасте от 51 до 70 лет: с учетом медицинских показаний 1276 пациенткам сделали исследования и поясничного отдела, и шейки бедра, 277 - только поясничного отдела, и 361 – только бедра. Таким образом, в исследование поясничного отдела позвоночника было включено 1553 пациенток (группа поясничного отдела), а 1637 пациенток прошли исследование шейки бедра (группа шейки бедра). Исходя из значений ИМТ, 55,5% пациенток в группе поясничного отдела были нормального или недостаточного веса, 34,5% - с избыточным весом и 10,0% - с ожирением; в группе шейки бедра 54,6% пациенток были нормального или недостаточного веса, 34,2% - с избыточным весом и 11,2% - с ожирением.

В Таблице 1 кратко описаны средние характеристики пациентов для каждого исследуемого участка тела вместе с результатами оценки качества медицинских заключений, которая привела к исключению: (i) 358 пациентов из группы поясничного отдела, 78 (5,0%) из-за ошибок DXA в связи с неточным расположением пациента и 280 (18,0%) из-за неисправимых ошибок REMS; (ii) 264 пациента из группы шейки бедра, 59 (3,6%) из-за ошибок DXA (51 случай неточного расположения пациента и 8 случаев с артефактами, которые нельзя удалить при повторном анализе) и 205 (12,5%) из-за ошибок REMS.

С другой стороны, повторный анализ заключений по DXA с ошибками, связанными с неверным анализом данных, наличием устранимых артефактов или ошибками в демографических данных, позволил исправить 296 заключений в группе поясничного отдела и 217 заключений в группе шейки бедра.

Первоначальный анализ заключений по REMS выявил 340 ошибок в группе поясничного отдела и 239 ошибок в группе шейки бедра. Окончательная проверка третьим опытным оператором выявила 60 незначительных ошибок в группе поясничного отдела и 34 незначительные ошибки в группе шейки бедра, с возможностью восстановления соответствующих заключений.

В итоге, диагностическая достоверность REMS была оценена по 1195 пациентам для поясничного отдела позвоночника и 1373 пациентам для шейки бедра. Процентное соотношение пациентов с ожирением, избыточным, нормальным и недостаточным весом, по существу, не изменилось в обеих группах - поясничного отдела и шейки бедра.

Описанный набор данных был определен как «основной набор данных», представляющий «лучший случай» (т.е. случай, когда все ошибки REMS и DXA были тщательно выявлены, и на показатели REMS не повлияли погрешности, зависящие от оператора). Данные результаты проиллюстрированы и рассмотрены в следующих пунктах.

С другой стороны, мы также определили «дополнительный набор данных», в который включены все исходные заключения по REMS, без исключений из-за ошибок, и соответствующая диагностическая достоверность была повторно рассмотрена в отношении «очищенных» данных DXA, чтобы оценить показатели REMS в «реальной жизни», по сравнению с золотым стандартом. Второй набор данных, результаты которого вкратце изложены в разделе «Обсуждение» и подробно представлены в Дополнительном материале, включает 1475 пациентов из группы поясничного отдела и 1578 пациентов из группы шейки бедра.

Диагностическая достоверность метода REMS и соответствие DXA

Метод REMS, применяемый к «основному набору данных», позволяет эффективно различать пациентов, страдающих остеопорозом, от пациентов, не страдающих остеопорозом, как поясничного отдела (чувствительность = 91,7%, специфичность = 92,0%), так и шейки бедра (чувствительность = 91,5%, специфичность = 91,8%).

Хорошие диагностические показатели были подтверждены при рассмотрении всех трех возможных категорий классификации (страдающие остеопорозом, страдающие остеопенией, здоровые): диагностическое соответствие между DXA и REMS составило 88,8% (k = 0,824, p < 0,001) для поясничного отдела и 88,2% (k = 0,794, p < 0,001) для шейки бедра, соответственно.

Данные результаты были дополнительно подчеркнуты высокой степенью согласованности между значениями T‑показателя, полученными от двух методов, для поясничного отдела (r = 0,94, p < 0,001) и шейки бедра (r =

0,93, p < 0,001), а также наклоном соответствующих регрессионных линий (0,95 для позвоночника и 0,97 для бедра), как показано на Рис. 3a и b, соответственно.

На Рисунке 4 показан график Бланда-Альтмана, составленный для оценки разницы между BMD, измеренной по DXA, и BMDUS, измеренной по REMS, для каждого исследуемого участка тела: средняя разница (выраженная в виде погрешности ± 2 SD) составила −0,004 ± 0,088 г/см2 для поясничного отдела позвоночника (Рис. 4a) и − 0,006 ± 0,076 г/см2 для шейки бедра (Рис. 4b). На Рисунке 4a, b также подчеркнуто отсутствие каких-либо видимых тенденций, связывающих разницу между BMD US и BMD с их средним значением, то есть достоверность BMD US при оценке BMD не зависит от значения BMD. Данные результаты, наряду со значениями коэффициента смешанной корреляции (r2 = 0,89 для поясничного отдела позвоночника и r2 = 0,87 для шейки бедра) и с соответствующей стандартной погрешностью оценки (СПО = 0,044 г/см2 [5,3%] для поясничного отдела позвоночника и СПО = 0,038 г/см2 [5,8%] для шейки бедра), свидетельствуют о фактической сильной связи между BMD US и BMD. В Таблице 2 представлено полное сравнение результатов, полученных для каждого исследуемого участка тела.

Все полученные результаты с учетом «дополнительного набора данных» доступны в Дополнительном материале.

Рис. 3 График разброса T-критерия DXA и T-критерия REMS для пациентов в «основном наборе данных»: а поясничный отдел позвоночника (наклон регрессионной линии = 0,95, r = 0,94, p < 0,001) и b шейка бедра (наклон регрессионной линии = 0,97, r = 0,93, p < 0,001)

Рис. 4 График Бланда-Альтмана для сравнения измерений BMDUS и BMD для пациентов в «основном наборе данных»: a поясничный отдел позвоночника и b шейка бедра

Точность и воспроизводимость REMS

Также была выполнена проверка точности и воспроизводимости результатов REMS с целью оценить

Таблица 2 Результаты оценки достоверности REMS для каждого исследуемого участка тела. Во всех расчетах результаты DXA, полученные для пациентов, оставшихся после удаления медицинских заключений с неисправимыми ошибками и повторного анализа заключений с исправимыми ошибками, были признаны стандартными экспериментальными данными.

*p < 0,001

точность и воспроизводимость, присущие предлагаемому методу, независимо от опыта оператора.

У пациентов, использованных для оценки точности, были следующие характеристики: для поясничного отдела позвоночника - ИМТ в диапазоне 18,7–38,1 кг/м2 (среднее значение ± SD = 25,0 ± 3,9 кг/м2) и возраст в диапазоне 51–70 лет (среднее значение ± SD = 60,8 ± 5,2 лет); для шейки бедра - ИМТ в диапазоне 18,6–34,3 кг/м2 (24,3 ± 4,0 кг/м2) и возраст в диапазоне 51–69 лет (58.7 ± 5,0 лет). Аналогично, у пациентов, использованных для оценки воспроизводимости, были следующие характеристики: для поясничного отдела позвоночника - ИМТ в диапазоне 19,4–33,3 кг/м2 (24,0 ± 3,3 кг/м2) и возраст в диапазоне 55–69 лет (61,5 ± 4,0 лет); для шейки бедра, ИМТ в диапазоне 19,8–29,7 кг/м2 (24,1 ± 2,7 кг/м2) и возраст в диапазоне 55–66 лет (59,4 ± 3,7 лет).

Точность, выраженная как RMS-CV, составила 0,38% (доверительный интервал 95%: 0,28–0,48%) для поясничного отдела позвоночника и 0,32% (0,24–0,40%) для шейки бедра, а соответствующее значение LSC для доверительного интервала 95% составило 1,05% для поясничного отдела позвоночника и 0,88% для шейки бедра, соответственно.

Аналогичные расчеты были проведены для оценки воспроизводимости со следующими результатами: RMS-CV = 0,54% (0,40–0,68%) и LSC = 1,50% для поясничного отдела позвоночника; RMS-CV = 0,48% (0,36–0,60%) и LSC = 1,33% для шейки бедра.

Для дополнительной иллюстрации вариативности измерений REMS на Рис. 5 изображена диаграмма рассеивания

Рис. 5 Диаграмма рассеивания повторных измерений BMDUS для расчета параметров точности и воспроизводимости: a вариативность с одним оператором и b вариативность с разными операторами

данных повторных измерений, использованных для расчета параметров точности и воспроизводимости.

Обсуждение

В многоцентровом клиническом исследовании оценивались диагностические показатели REMS в сравнении с DXA. Особое внимание уделялось исключению возможных погрешностей из-за ошибок, которые могут повлиять на результат обоих методов. С этой целью мы рассмотрели два разных набора данных: (i) «основной набор данных», полученный при исключении всех случаев с ошибками DXA и REMS и представляющий собой «лучший случай» (т.е. диагностический потенциал REMS при строгой проверке качества); (ii) «дополнительный набор данных», из которого также исключены ошибки DXA, но который содержит все заключения по REMS, удаленные из «основного набора данных», и представляет собой «реальный» случай (т.е. минимальные показатели REMS, которые могут быть достигнуты даже без контроля качества и исключения пациентов).

Таким образом, мы зафиксировали, что при тщательном соблюдении всех руководств и рекомендаций фактические диагностические возможности REMS достигают чувствительности и специфичности свыше 90% для каждого исследуемого участка тела. Последний результат особенно важен, так как для использования ультразвуковых устройств как инструментов предварительной проверки и ISCD [34], и Национальное общество остеопороза Великобритании (NOS) [35] рекомендуют определить два конкретных пороговых ультразвуковых параметра таким образом, чтобы протоколы проверки выявляли пациентов с остеопорозом с чувствительностью на уровне 90% и специфичностью на уровне 90%, а DXA выполнялась в дополнение к ультразвуковому исследованию только для пациентов с ультразвуковыми параметрами между нижним и верхним пороговым значением [34, 35]. Таким образом, тот факт, что метод REMS непосредственно дает чувствительность и специфичность на уровне свыше 90% с тем же пороговым значением, используемым при DXA (т.е. T-критерий = −2,5), указывает на то, что предлагаемый эхографический метод можно использовать для классификации всех пациентов по диагностическим категориям без дополнительной DXA. Если мы рассматриваем «дополнительный набор данных», то чувствительность снижается до 81,0% для позвоночника и до 81,7% для бедра, а специфичность составляет 84,3 и 89,7%, соответственно.

Еще один важный аспект выделяется при анализе диагностического соответствия между DXA и REMS при рассмотрении всех трех возможных категорий классификации (пациенты, страдающие остеопорозом, остеопенией, и здоровые): диагностическое соответствие 88,8% (k = 0,824, p < 0,001) для поясничного отдела позвоночника и 88,2% (k = 0,794, p < 0,001) для шейки бедра (с учетом «основного набора данных»). В этом смысле нужно подчеркнуть, что многие заявленные случаи «неправильной классификации», на самом деле, связаны

с «пограничными ситуациями» (например, один пациент с T-критерием = −2,5 при DXA и T-критерием = −2,4 при REMS попал в категорию ошибочного диагноза, хотя результат REMS был очень близок к значению золотого стандарта). Для количественного измерения влияния данных случаев на общие результаты можно сказать, что, если мы примем «допустимое отклонение» до 0,3 для T-критерия при REMS у «пограничных» пациентов перед определением их классификации как неверной, диагностическое соответствие достигнет 97,4% для поясничного отдела позвоночника и 98,0% для шейки бедра.

При рассмотрении «дополнительного набора данных» изначальное диагностическое соответствие оказалось 76,4% (k = 0,629, p < 0,001) для поясничного отдела позвоночника и 81,9% (k = 0,691, p < 0,001) для шейки бедра, и оно повысилось, соответственно, до 86,8 и 92,0% при допустимом отклонении T-критерия 0,3 у «пограничных» пациентов.

Кроме того, параметры точности, определенные в настоящем исследовании для метода REMS, для поясничного отдела позвоночника и шейки бедра оказались лучше соответствующих значений в публикациях о золотом стандарте, используемом для сравнения. Например, точность RMS-CV для поясничного отдела составила 0,38% при REMS, а при DXA на женщинах с характеристиками, аналогичными данному исследованию, она была в диапазоне 1,07–1,34% [36]. Аналогично, типичное значение точности RMS-CV при DXA шейки бедра составляет 1,47% [37], а при REMS RMS-CV = 0,32%.

С другой стороны, насколько нам известно, нет заявленных исследований, которые давали бы фактическую количественную оценку воспроизводимости измерений BMD, полученных при переднезадней DXA на живых пациентах. Следующие три публикации наиболее близки к вышеупомянутой теме: Тревисан и др. [38] оценили вариативность с разными устройствами и указали CV выше 2% для измерений BMD на добровольцах; Ларнак и др. [39] оценили воспроизводимость латерального сканирования позвоночника с разными операторами и указали CV = 3,8%; Раффан и др. [40] оценили вариативность измерения состава тела с разными операторами на трупах собак и указали CV в широком диапазоне (от 0,04 до 1,6%), в зависимости от рассматриваемой ткани.

Что касается возможности BMD US оценить точное значение BMD от DXA, одним из параметров, который лучше всего подчеркивает достоверность метода REMS, вероятно, является значение СПО в процентах, равное 5,3% для поясничного отдела позвоночника и 5,8% для шейки бедра. Оно указывает на то, что среднее расстояние между результатом измерения и регрессионной линией меньше 6% для обоих рассматриваемых участков тела. С другой стороны, значения СПО повысились до 10,0% для позвоночника и до 9,6% для бедра, соответственно, при рассмотрении «дополнительного набора данных». Тот факт, что ухудшение оказалось сильнее для позвоночника, чем для бедра, отражает более высокую долю ошибочных REMS в группе поясничного отдела. Таким образом, даже если REMS поясницы дает потенциально более достоверные результаты, чем для бедра в «основном наборе данных», ее

сложнее выполнить правильно, и если ошибки REMS не исключаются, достоверность слегка снижается.

Фактически, после описанного повторного анализа ошибочных заключений последний показатель исключений при DXA составил 5,0% для позвоночника и 3,6% для бедра. С другой стороны, в случае с REMS мы не могли исправлять заключения при повторном анализе полученных данных, поэтому во избежание погрешностей REMS из-за ошибок оператора мы исключили из «основного набора данных» 18,0% пациентов из группы поясничного отдела и 12,5% пациентов из группы шейки бедра. Это ограничение данного метода, как будет более подробно рассмотрено ниже. Ретроспективный анализ среднего временного распределения ошибок показал, что ошибки DXA были почти равномерно распределены по периоду исследования, а ошибки REMS были сконцентрированы в первые 3–4 месяца, что говорит о возможности улучшения клинической применимости REMS при более строгом обучении операторов с целью сокращения продолжительности кривых обучения и связанных с этим первичных ошибок.

Тем не менее, на результаты, полученные от «основного набора данных», не повлияло временное распределение ошибок, так как все они (для REMS и DXA) были исправлены или исключены. То есть «основной набор данных» представляет собой «лучший случай» (т.е. максимально достижимые диагностические показатели REMS без ошибок операторов). Фактическое влияние операторских ошибок REMS на общие показатели данного метода оценивалось при рассмотрении «дополнительного набора данных», включая все имеющиеся заключения по REMS в контексте «реальной жизни». Основные результаты, полученные от «дополнительного набора данных», рассмотрены в данном разделе, а более подробная информация доступна в виде Дополнительного материала.

Основное ограничение настоящего исследования – это количество заключений по REMS, исключенных из-за ошибок операторов при неверном выборе глубины/фокуса эхографических исследований. Хотя их влияние на диагностические показатели REMS было количественно определено при рассмотрении двух разных наборов данных, отличающихся только включением/исключением ошибочных заключений REMS, в принципе, это может поставить под сомнение клиническую применимость данного метода в будущем. Тем не менее, в перспективе проблема будет решена за счет вышеупомянутого строгого обучения операторов (например, 3-дневная программа обучения будет намного эффективнее 3-часового обучения в данном исследовании). Кроме того, учитывая присущие характеристики метода REMS и его настройки, можно внедрить дополнительные программные функции для обеспечения автоматического указания наиболее подходящих значений фокуса датчика и глубины сканирования для обследуемого пациента в режиме реального времени. Но тот факт, что повторный анализ заключений REMS в настоящее время невозможен, является

недостатком данного метода в сравнении с DXA, даже несмотря на то, что сканирование можно повторить сразу после первого измерения за счет неионизирующего характера метода REMS.

Прочие ограничения данного исследования включают следующие аспекты: выборка полностью состоит из женщин европеоидной расы, поперечный характер исследования и отсутствие существенных данных о продольной оценке BMDUS.

Необходимы дальнейшие исследования, показывающие высокий уровень диагностической достоверности у других рас и у мужчин, хотя нет никаких оснований ожидать значимой вариативности, в зависимости от пола и/или этнической группы. В настоящем исследовании, проводимом только в итальянских центрах, мужчины и пациенты других рас были исключены только потому, что частота их обследований методом DXA в Италии очень низкая, и для достижения статистически значимых показателей пришлось бы значительно продлить исследование. Тем не менее, уже начаты международные многоцентровые исследования с целью преодоления данной проблемы. Аналогичная проблема связана с тем, что 11% зарегистрированных пациентов страдают ожирением (34% - с избыточным весом и 55% с нормальным или недостаточным весом). Такое распределение ИМТ отражает типичные характеристики выборки пациентов для денситометрического исследования, а низкий ИМТ – признанный фактор риска для остеопороза и переломов из-за хрупкости костей. В принципе, повышенные значения ИМТ могут стать препятствием из-за повышенной плотности мягких тканей, а для подробной оценки пациентов с ожирением нужны дополнительные исследования. В любом случае, на достоверность REMS не должен влиять ИМТ пациента, если его конституция позволяет правильно настроить фокус датчика и глубину сканирования и правильно выполнить последующее сканирование. Обычно это осуществимо для всех пациентов с ИМТ до 40 кг/м2 (что было подтверждено на пациентах с ожирением, зарегистрированных в данном исследовании).

Настоящее исследование было поперечным исследованием для сравнения результатов REMS с DXA, признанной золотым стандартом. На самом деле, нужны перспективные исследования для надлежащей оценки связи между измерениями REMS и переломами, чтобы определить, можно ли отнести наблюдаемые несоответствия REMS и DXA к неточности REMS, или это лучший прогноз риска перелома, так как на BMDUS могут незначительно влиять качественные характеристики костей, не включенные в BMD при измерении в ходе DXA. Это одна из задач будущих плановых исследований, в рамках которых мы изучим эффективность дополнительных специальных параметров REMS, предназначенных для оценки здоровья костей и возможного риска переломов на основе качества костей, независимо от BMD.

Продольные исследования также важны для подтверждения того, что диапазон временной реакции BMDUS у данного пациента аналогичен соответствующему диапазону BMD при DXA. Хотя наклон DXA и REMS почти идентичен, что указывает на то, что процентные

значения ошибок DXA сопоставимы с долей ошибок для REMS, продольные данные о реакции нужны для подтверждения меньших значений ошибок REMS, по сравнению с DXA.

Заключение

Точность, воспроизводимость, и диагностическая достоверность REMS были оценены при сопоставлении с результатами DXA в контексте многоцентрового клинического исследования с учетом возможных ошибок в выполненных DXA и REMS.

Полученные результаты показали, что если DXA и REMS выполняются в строгом соответствии с руководствами и рекомендациями, значения BMDUS, измеренные в REMS, соответствуют значениям BMD, измеренным в DXA, для каждого исследуемого участка тела. Этому также сопутствуют многообещающие результаты с точки зрения точности и воспроизводимости.

Текущие и будущие исследования будут включать оценку эффективности REMS у мужчин и других рас, а также непосредственную оценку степени корреляции между результатами REMS и переломами, с разработкой новых параметров, предназначенных специально для оценки качества структуры костной ткани.